Secara embrional Sekolah Tinggi Ilmu Kesehatan (STIKES) Muhammadiyah Klaten dibidani oleh berdirinya Akademi Keperawatan AKPER dan Akademi Kesehatan Lingkungan (AKL) Muhammadiyah Klaten. AKPER dan AKL Muhammadiyah Klaten berdiri sejak 1993 dan tahun 1994 yang dirintis Majelis PKU Pimpinan Daerah Muhammadiyah Kabupaten Klaten yang diketuai oleh Bapak Drs. Marjuki Mahdi. AKPER Muhammadiyah Klaten berdiri sesuai SK Menteri kesehatan RI no. HK.00.06.1.1.3181 tanggal 1 September 1993 yang kemudian diperpanjang ijinnya dengan SK Menteri Kesehatan RI No. HK.00.06.1.1.440 tanggal 8 Februari 1996, No. HK. 00.06.1.1.1998 tanggal 8 Mei 1998, No. HK.00.06.1.1.01118 tanggal 23 April 2001, perpanjangan ijin no. HK.03.2.4.1.0.2604 pada tanggal 19 Juli 2004. Berdasarkan Keputusan Kepala Pusat Pendidikan Tenaga Kesehatan RI No. HK.00.06.2.1.2087 Tahun 2004 AKPER Muhammadiyah Klaten mendapatkan Akreditasi B plus dengan nilai 83,82.

Sejak berdiri AKPER Muhammadiyah telah mengalami lima periode kepemimpinan, periode pertama dipimpin oleh Bapak dr. Handri Oetomo tahun 1993 – 1996, kedua Bapak dr. Dihan Hadjan tahun 1996 – 1996, ketiga Bapak dr. HD. Hardjendro tahun 1996 – 2000, keempat Bapak Khairil Anwar, SKp tahun 2001 – 2010, kelima Bapak Saifudin Zukhri, Skp.M.Kes tahun 2010 – sekarang.