Pendirian Universitas Muhammadiyah Semarang (Unimus) mulai dirintis oleh Pimpinan Wilayah Muhammadiyah Jawa Tengah sejak tahun 1996. Proses tersebut ditindaklanjuti dengan pembentukan Panitia Pendiri Universitas Muhammadiyah Semarang berdasarkan Surat Keputusan Pimpinan Wilayah Muhammadiyah Jawa Tengah Nomor: SK.PW/III.B/9.6/001/1997.

Tanggal 4 Agustus 1999 Menteri Pendidikan dan Kebudayaan Republik Indonesia menerbitkan Ijin Operasional Universitas Muhammadiyah Semarang dengan nomor:  139/D/O/1999. Program studi yang memperoleh ijin operasional  pada awal pembukaan tahun 1999  sebanyak 14 program studi meliputi: Program Studi Kesehatan Masyarakat (S-1), Program Studi Statistik (S-1), Program Studi Teknik Mesin (S-1), Program Studi Teknik Mesin (D-3), Program Studi Teknik Elektro (S-1), Program Studi Teknik Elektro (D-3), Program Studi Teknologi Pangan (S-1), Program Studi Teknologi Pertanian (S-1), Program Studi Manajemen (S-1), Program Studi Adminstrasi Perusahaan (D-3), Program Studi Akuntansi (D-3), Program Studi Bahasa Inggris (S-1), Program Studi Bahasa Inggris (D-3), Program Studi Bahasa Jepang (D-3).